Pence dilahirkan sebagai Karen Sue Batten[1] di Pangkalan Tentera Udara McConnell di Kansas[2][3][4] pada 1 Januari 1957,[5] anak perempuan kepada Lillian (sebelum kahwin: Hacker; 1931–2004)[6] dan John M. Batten (1931/1932–1988), pegawai United Airlines.[7] Ibu bapanya bercerai ketika beliau masih kecil. Ibunya kemudian berkahwin dengan Bernard Barcio pada 1967.[8] Beliau dibesarkan di kejiranan Broad Ripple Village di Indianapolis, di mana beliau lulus sebagai valedictorian dari Sekolah Tinggi Bishop Chatard.[9][10] Pence mamsuki ke Universiti Butler yang berdekatan di mana beliau belajar untuk menjadi seorang guru, dan belajar di bidang seni.[11] Beliau mendapat Ijazah Sarjana Muda Sains (B.S.) dan Sarjana Sains (M.S.) dalam pendidikan dasar dari Universiti Butler.[12]